本共识的制定参考了美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）直肠癌诊疗指南以及国内外临床研究提供的循证医学证据。证据等级及分类见表1。对于目前指南中未涉及的问题，我们拟采用国际通用的专家共识法则，撰写《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识》初稿。终稿将经过中国直肠癌新辅助治疗后等待观察数据库研究协作组（Chinese Watch and Wait Database research group，CWWD）及多学科专家面对面及网络会议讨论后定稿。
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表1证据等级及推荐等级
证据等级 推荐等级 Ⅰa：来自随机对照的Meta分析文献 A：有良好和连贯的科学证据 Ⅰb：至少来自1个随机对照研究 支持（有随机对照研究支持，如Ⅰ级证据） Ⅱa：至少来自1个设计严谨的非随机对照研究 B：有限的或不连贯的文献的支持（缺乏随机性的研究，如Ⅱ或Ⅲ级证据） Ⅱb：至少来自1个设计严谨的试验性研究 Ⅲ：至少来自1个设计良好的非试验性描述研究，如相关性分析研究、比较性分析研究或病例报告 Ⅳ：来自专家委员会的报告或权威专家的经验 C：主要根据专家共识（如Ⅳ级证据）目前，局部进展期直肠癌（≥cT3或N+）的标准治疗方式为新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）及辅助化疗的综合治疗[1]。据报道，直肠癌根治性手术的围手术期并发症发生率为20%~30%，放化疗后手术并发症发生率可达40%左右[2]；其中吻合口漏发生率为10%~12%[3]；此外，根治性手术后亦存在泌尿系统功能障碍及性功能障碍等风险[4,5]。低位保肛手术患者还面临着临时性造口无法还纳及发生直肠前切除综合征的可能[6]。同时发现，新辅助放化疗后在接受根治性手术的患者中，有15%~20%的患者在切除的标本中没有肿瘤细胞残留，即发生病理学完全缓解（yield-pathological complete response，ypCR）[7,8]；而ypCR患者5年总生存率在90%左右，预后极佳[9]。部分学者提出，对于新辅助治疗后预计达ypCR的患者群体采取非手术治疗具有可行性，其目标是在不降低疗效的前提下减少不必要的手术创伤和风险，提高生活质量。
相对于目前指南推荐的标准治疗（新辅助放化疗+根治性手术），等待观察（watch and wait，W&W）策略较难获得高级别的循证医学证据。对此领域的探索，需要从W&W的概念、适用人群、监测随访、补救治疗、临床研究等方面着手，为稳妥开展此技术和积累证据奠定基础。故本共识汇总直肠癌W&W实践中的关键问题，在文献综述和专家意见的基础上列出推荐意见，并对部分问题以备注形式进行阐述。
问题一、W&W策略中的重要概念1.临床完全缓解（clinical complete response，cCR）：放化疗后经体格检查及辅助检查，发现局部无肿瘤残留证据（yield clinical T0N0，ycT0N0）的现象。（推荐级别：专家共识）
2.近临床完全缓解（near-cCR）：放化疗后经体格检查及辅助检查，发现肿瘤对放化疗有较好的反应，呈现瘢痕化为主的改变，但尚未达到cCR的诊断标准。（推荐级别：专家共识）
3.W&W策略：对新辅助治疗后出现cCR的直肠癌患者暂不实施根治性手术，通过密切的随访观察，以期得到持续cCR，从而避免不必要手术的治疗策略。（推荐级别：专家共识）
4.肿瘤局部再生（local regrowth）：经过新辅助治疗达cCR后接受W&W的过程中，直肠癌在原病灶区域或直肠系膜内再次生长的情况。（推荐级别：专家共识）
5.肿瘤特异性生存时间（cancer specific survival，CSS）：由新辅助治疗开始至患者发生直肠癌相关死亡事件的时间。（推荐级别：专家共识）
6.非局部再生的无病生存时间（non-regrowth disease free survival，NR-DFS）：由新辅助治疗开始至发生患者死亡、盆腔局部复发、远处转移等事件的时间。NR-DFS不将可由根治性切除补救的局部再生视为无病生存率的阳性事件。（推荐级别：专家共识）
7.无造口生存时间（stoma free survival，SFS）：由新辅助治疗开始，至患者永久性或临时性造口或发生死亡事件的时间。（推荐级别：专家共识）
8.器官保留率（organ preservation rate，OPR）：为新辅助治疗后达到cCR或near-cCR患者中接受了非手术治疗或局部切除术患者的比例。（推荐级别：专家共识）
备注：
cCR系指通过临床评估未发现肿瘤残留证据，但不同于ypCR。实际上，ypCR患者中大部分为cCR，同时包括一部分near-cCR及少部分非cCR患者。
near-cCR在概念上与ycTN分期尚无确切、可量化的对应关系。临床上尚不能诊断为cCR、亦无法确定有肿瘤残留的病例，可诊断为near-cCR。
局部再生不同于TME术后局部复发，W&W患者直肠的解剖结构未受外科干预，如出现局部再生则实施补救性TME成功率很高。
问题二、W&W策略对患者的收益和风险1.新辅助治疗后评效为cCR的直肠癌患者，选择W&W策略，其远期预后与根治性手术后达ypCR的患者差异无统计学意义。（推荐级别：B级）
2.W&W策略的收益包括：保留直肠反射弧、保留直肠及肛门的器官功能、避免手术损伤和并发症风险，从而提高直肠癌患者远期生活质量和重返社会能力。（推荐级别：B级）
3.W&W策略的风险包括：在等待观察周期内，存在局部再生以及发生远处转移的风险。部分患者出现放化疗相关的远期不良反应等。等待观察期间患者需密切随访，可能增加患者经济及心理负担。（推荐级别：B级）
备注：
W&W的收益主要来源于不降低肿瘤学疗效前提下，对于患者生活质量的预期改善，风险则与肿瘤复发风险及追求肿瘤完全缓解的新辅助治疗毒性相关。目前，W&W策略的重要证据包括巴西Habr-Gama、荷兰Maas、美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的Smith、中国北京大学肿瘤医院及中山大学肿瘤医院等发表的单中心回顾性研究，近期发表的IWWD、InterCoRe的多中心登记研究，以及英国Dattani、加拿大Dossa、美国Sammour等发表的系统综述[10,11,12,13,14,15,16,17]。结果显示，目前直肠癌根治术后ypCR患者的5年总生存率为88%~90%[7,9]。新辅助治疗后达cCR实施W&W的患者，其5年总生存率为73%~87%[10,11,12]；2年局部再生率为21%~25%[10,11,12,13]；5年远处转移率为7%~9%[10,11,12,13]；肿瘤局部再生后接受TME手术的患者有80%~91%可以达到R0切除，即得到解救[10,12,13]。其中MSKCC报道的5年总生存率为73%，但5年疾病特异性生存率为90%[10]。系统综述的结果则进一步显示，新辅助治疗后评效为cCR的直肠癌患者，选择W&W策略，可行性及安全性较好，肿瘤局部再生后解救率高，远期预后与根治性手术后达ypCR的患者相近。见表2[10,11,12,13,17]。
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表2等待观察策略重要循证医学证据
作者 时间（年） 国家 病例数 纳入人群 器官保留 局部再生率 再生模式 补救手术成功率 远隔转移 生存率 van der Vark等[11] 2018 荷兰牵头的国际多中心研究 880 cCR - 2年，25% 97%肠壁内，88%前2年内 - 8% 5年OS 85%5年CSS 94% Chadi等[12] 2018 英国牵头的国际多中心研究 602 cCR 522（87%） 2年，21%5年，28% - 133/166（80%） 9% 5年OS 87%5年NR-DFS 81% 王林等[13] 2018 中国 62 cCR &near-cCR 53（86%） 2年，24% - 12/13（92%） 8% 3年NR-DFS 89%3年CSS 100% Smith等[10] 2019 美国 113 TNT/cCR 93（82%） 20% 86%肠壁内 20/22 7% 5年OS 73% （91%） 5年CSS 90% Dattani等[17] 2018 英国系统综述 692 cCR - 3年，22% 96%直肠系膜内，62%前1年内 121/147（82%） 8.2% 3年OS 93.5%注：cCR：临床完全缓解；near-cCR：近临床完全缓解；TNT：全程新辅助治疗（total neoadjuvant treatment）；OS：总体生存率；CSS：肿瘤特异性生存率（cancer specific survival）；NR-DFS：非局部再生无病生存率（non-regrowth disease free survival）
问题三、开展W&W策略的条件1.建议使用MRI评价直肠癌位置，在低位直肠癌[肿瘤下缘距肛缘≤5 cm或肿瘤下缘距肛管直肠环≤2 cm]的患者中开展W&W策略。（推荐级别：专家共识）
2.在局部复发、远处转移风险较低的直肠癌患者中，可以考虑开展W&W策略；在局部复发、远处转移风险较高的直肠癌患者中，需谨慎开展W&W策略。（推荐级别：B级）
3.不建议开展W&W策略的患者包括：基础肛门功能差、无法耐受传统放化疗或全程新辅助治疗、保肛意愿不强、对W&W存在疑虑或无法接受W&W相关风险者。（推荐级别：专家共识）
4.开展W&W的临床中心需满足以下条件：（1）拥有包括外科、内科、放疗科、影像科、消化内镜、病理科等科室的肿瘤多学科诊疗团队；（2）保证有专人密切随访患者；（3）充分告知风险收益，签署知情同意书。（推荐级别：B级）
5.有强烈保肛意愿的cT2分期患者，新辅助治疗后预期pCR率较高，可将W&W疗法作为一项治疗选择向患者告知。（推荐等级：B级）
备注：
理论上讲，所有达到cCR或预计病理为ypCR的患者均可考虑W&W策略。
目前，开展等待观察策略建议满足如下条件：（1）现有常规外科技术保肛困难；（2）患者有强烈的保肛意愿；（3）原发灶评估后预计有较高概率能在新辅助治疗后达到cCR或near-cCR；（4）患者依从性好，具备后续2~3年密切随访的条件。
目前NCCN指南专家组认为，在对cCR患者常规进行W&W策略之前，需要有很长的随访时间和更大样本量的观察研究的支持，但是对于所在临床中心的多学科团队有丰富诊疗经验者，可开展以非手术治疗为基础的尝试及临床研究[18]。ESMO指南对W&W策略相对积极，指出进行W&W需要充分知情同意、制定缜密的随访策略以及必要时及时行补救手术[19]。而CSCO指南对可采用W&W策略的推荐条件为：（1）对初始分期cT1~2N0的低位直肠癌，常规外科技术保肛困难，且有强烈保肛意愿者；（2）初始分期cT3~4N+的中低位直肠癌，在新辅助治疗后达到cCR的患者（Ⅱ级推荐）[20]。
局部复发及远处转移的高风险因素主要包括病理学特征和直肠核磁特征：（1）直肠固有筋膜受累（mesorectal fascia+，MRF+）；（2）直肠壁外脉管侵犯（extramural venous invasion+，EMVI+）、影像学上肿瘤侵犯直肠上血管的分支；（3）T3c~d/T4；（4）G4级分化：印戒细胞癌或黏液腺癌。T3期中T3c~d的患者局部控制率及无病生存率显著低于T3a~b的患者[21]。研究显示，局部再生与远处转移的发生关系密切，W&W期间，局部再生的患者中36%发生远处转移；而没有局部再生的患者中，仅5%出现远处转移[11]。病理类型方面，通常认为黏液腺癌和印戒细胞癌预后较差，接受新辅助治疗后实施W&W策略有一定风险，但病理类型与pCR预测尚存在许多争议[22]。
问题四、cCR和near-cCR的诊断标准1.建议通过内镜、直肠指检、直肠核磁（T2WI/DWI）、血清癌胚抗原（CEA）水平及胸腹盆增强CT综合判断患者是否达到cCR或near-cCR。具体诊断标准见表3。（推荐级别：专家共识）
点击查看表格表3临床完全缓解、近临床完全缓解及非临床完全缓解的判定标准（CWWD标准）
表3临床完全缓解、近临床完全缓解及非临床完全缓解的判定标准（CWWD标准）
检查项目 临床完全缓解 近临床完全缓解 非临床完全缓解 内镜 扁平白色瘢痕 黏膜不规则或其他较小的黏膜异常，瘢痕 可见肿瘤 新生毛细血管 伴持续黏膜红斑 无溃疡 浅溃疡 - 无结节 黏膜可见小结节 - 活检无肿瘤残留a 活检无肿瘤残留a 活检可见肿瘤残留 直肠指检 正常 黏膜光滑的硬结或其他较小的黏膜异常 可触及肿瘤结节 直肠核磁T2序列 MRI T2WI示瘤床区域未见明确肿瘤信号，可表现为T2WI低信号或与正常肠壁等信号 MRI T2WI低信号为主，包括部分MRI T2WI中等信号 MRI T2WI中等信号多于T2WI低信号，无MRI T2WI瘢痕信号 且无可疑淋巴结 且/或部分淋巴结退缩 且/或无淋巴结退缩 直肠核磁DWI序列 b值为800~1 000时，DWI无肿瘤高信号 b值为800~1 000时可见少量肿瘤高或稍高信号 b值为800~1 000时无明显肿瘤退缩 且ADC图中无低信号 且/或ADC图中可见少量残余低信号 且/或ADC图中呈明显低信号 血清癌胚抗原水平 正常 正常 异常增高 盆腔CT/MR 未见盆腔复发征象 未见盆腔复发征象 出现盆腔复发征象注：a为非必须项目；DWI为弥散加权成像；T2WI为T2加权成像；ADC为表观弥散系数
备注：
合理的cCR诊断标准、严格的病例纳入及密切随访是直肠癌患者接受W&W的安全保障。国际上关于cCR的判定标准还未形成统一标准。目前，相关研究常用诊断方法见表4。包括：（1）Habr-Gama采用的Sao Paulo标准：新辅助放化疗8周后内镜检查无残留溃疡、肿物或直肠壁不规则改变；活检阴性；MRI残留低信号；DWI上无肿瘤挛缩征象；PET-CT上肠壁无残留摄取[23]。（2）ESMO指南标准：直肠指检未及肿块或溃疡；内镜检查下除扁平瘢痕、毛细血管扩张或黏膜苍白外无其他改变；多点活检阴性；MRI或直肠超声未见原发部位及淋巴引流区域肿瘤残余；血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）正常[19]。（3）美国MSKCC三级诊断标准：包括内镜检查、直肠指诊、直肠核磁T2WI/DWI序列检查[24]。除了上述标准之外，外周血CEA水平对于cCR的判断有重要的参考意义。研究显示，血CEA升高患者pCR率、肿瘤降期率、病理学肿瘤退缩率、总生存期明显偏低，目前国内外W&W研究通常将CEA异常升高列为cCR或near-cCR排除标准[25]。而盆腔CT/MR检查则有助于判断有无盆腔复发。而对于PET-CT、血清游离ctDNA等检查，目前尚无定论，不做常规推荐。对于内镜活检，要充分考虑其假阴性的可能，活检阴性并不代表肿瘤完全退缩[26]。Duldulao等[27]则发现，新辅助放化疗后，肿瘤在治疗后主要残存于肌层，活检到达肌层才有一定的诊断价值。
点击查看表格表4直肠癌新辅助治疗等待观察主要研究及指南中临床完全缓解的诊断方法
表4直肠癌新辅助治疗等待观察主要研究及指南中临床完全缓解的诊断方法
临床中心 国家 年份 诊断方法 Sao Paulo医院 巴西 2014 直肠指检、肠镜、MRI、直肠超声、PET-CT 马斯克里赫特大学医学中心 荷兰 2011 肠镜、活检、MRI 英国OnCoRe协作组 英国 2016 直肠指检、肠镜、MRI 美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（MSKCC） 美国 2015 直肠指检、肠镜、MRI 欧洲肿瘤学会（ESMO） 欧盟 2017 直肠指检、肠镜、活检、MRI、直肠超声、血清癌胚抗原水平