乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方法的不断革新很大程度改善了患者的总体生存和预后。约70%的乳腺癌患者为激素受体(hormone receptor, HR)阳性和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)阴性[1]。自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准，CDK4/6抑制剂分子靶向药物的应用改变了HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗模式，患者生存也获得突破性改善。2018年美国临床实践中接受CDK4/6抑制剂+内分泌一线治疗的患者比例已达到48.7%[2]，但在中国CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗临床应用相对滞后，为了加深临床医师对此类药物的认知，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会和中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会组织相关领域专家，制定了CDK4/6抑制剂临床专家诊疗共识，介绍此类药物的作用机制、临床获益和不良反应特征，指导临床使用及疗效的监测并管理相关不良反应。

CDK4/6抑制剂高效精准地抑制乳腺癌细胞中CDK4和CDK6激酶的活性，阻断Rb蛋白磷酸化，从而阻滞细胞周期从G1期到S期的进程，从而抑制肿瘤细胞增殖。同时，CDK4/6抑制剂抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗之间存在协同增效的作用，达到延缓和逆转内分泌耐药。

CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor, AI)的临床研究(PALOMA-2、MONALESSA-2、MONARCH-3和MONALESSA-7)均入组一线治疗的HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者(表1)。尽管每个研究的无进展生存时间(progression-free survival, PFS)略有差异，但与AI相比，CDK4/6抑制剂联合方案均降低疾病进展风险近50%，风险比(hazard ratio，HR)为0.54～0.58[3,4,5,6,7,8]。目前，仅MONALEESA-7研究的总生存率有了初步结果，Ribociclib联合内分泌治疗绝经前和围绝经期患者随访42个月，总生存率分别为70.2%和46.0%，死亡风险下降约30%[8]，其他研究的总生存率结果尚未达到，但基于Flatiron电子病历的美国真实世界研究，验证了哌柏西利在晚期一线治疗中总生存时间(overall survival, OS)的获益[9]。

CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究

CDK4/6抑制剂联合内分泌药物一线治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究

注：HR:激素受体；HER-2:人表皮生长因子受体2；PFS:无进展生存时间；AI:芳香化酶抑制剂；NR:未报告

CDK4/6抑制剂与氟维司群联合治疗HR阳性和HER-2阴性局部晚期和转移性乳腺癌的一线或二线疗效相似。PALOMA-3[10,11]、MONARCH-2[12,13]和MONALEESA-3研究[14,15]是关于CDK4/6抑制剂联合氟维司群用于既往内分泌治疗失败的重要的Ⅲ期研究(表2)。PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3研究入组的患者大部分为接受二线及后线治疗的患者，MONARCH-2和MONALEESA-3研究中50%以上为接受一线治疗的患者，MONALEESA-3研究有19%为初治的患者。与CDK4/6抑制剂联合AI研究结果类似，尽管入组人群不同，但CDK4/6抑制剂联合氟维司群减少疾病进展的风险类似，疾病进展风险下降40%～50%，HR为0.50～0.59；死亡风险下降20%～30%，HR为0.72～0.79。PALOMA-3研究意向治疗人群的OS未达到统计学差异，可能与入组患者多为后线治疗有关，78%为二线和后线治疗患者，约30%的患者接受过解救化疗。

CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究

CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗HR阳性HER-2阴性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床随机对照研究

注：HR:激素受体；HER-2:人表皮生长因子受体2；PFS:无进展生存时间；OS:总生存时间；NR:未报告

尽管CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群治疗HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌的疗效相似，但基于各研究的亚组分析结果，某些入组人群可能稍有差异，具体表现在以下亚组：(1)原发内分泌耐药亚组中，阿贝西利或Ribociclib组联合氟维司群组与安慰剂联合氟维司群治疗组相比，可明显延长OS[13,16]，哌柏西利联合氟维司群组OS结果未达到统计学差异[11]；(2)非内脏转移亚组中，阿贝西利联合氟维司群降低疾病进展风险和死亡风险的获益有限[12,13]，哌柏西利或Ribociclib联合氟维司群可以明显降低疾病进展风险和死亡风险[11,15]；(3)单纯骨转移亚组中，哌柏西利联合来曲唑或者氟维司群均显示获益[4,17,18]，而阿贝西利似乎获益有限，阿贝西利联合氟维司群在MONARCH-2研究中不能明显降低此亚组人群的死亡风险；(4)对于辅助内分泌治疗结束到随机入组的无治疗间期(treatment free interval, TFI)≥3年的亚组人群，阿贝西利联合AI对降低疾病进展的风险有限[6]，而哌柏西利或Ribociclib联合AI使此类亚组人群获益明显[4,19]。目前这些结果均为非预先设计的亚组分析，不能充分说明CDK4/6抑制剂在这些亚组人群中的疗效存在差异。CDK4/6抑制剂是否对这些亚组人群的疗效有差异，需要针对目标人群进行头对头的临床研究证实。因此，以上亚组人群结果仅供临床医师参考。对于其他亚组，包括65岁以上的老年亚组、内脏转移、高肿瘤负荷(转移灶累及器官数≥3个)和TFI2×ULN：(1)对于1或2级AST和(或)ALT异常，无需调整剂量；(2)对于2级再次出现或3级AST和(或)ALT异常，则中断治疗直至恢复至≤基线值，降低1个剂量水平再继续治疗；(3)对于3级再次出现或4级AST和(或)ALT异常，终止治疗；AST和(或)ALT相对于基线期升高(>3×ULN)，且总胆红素>2×ULN，但无胆汁淤积：终止治疗(1)注意患者合并用药、酒精使用状况以及肝炎病史；(2)可参考《药物性肝损伤诊治指南》给予水飞蓟素、甘草酸制剂、N-乙酰半胱氨酸(NAC)等保肝治疗；(3)如使用某种CDK4/6抑制剂后出现肝毒性不能耐受，建议尝试换另外一种肝毒性小的CDK4/6抑制剂；(4)对于CDK4/6抑制剂治疗前已存在因肿瘤导致的肝功能异常的肝转移患者，在治疗期间应严密监测肝功能，检查结果应与治疗前对比，如各项指标或症状体征异常比治疗前加重，必要时进一步行影像学检查，判断是肿瘤进展还是药物导致的肝毒性间质性肺病或非感染性肺炎[25,26,27,31] 如果出现疑似由ILD或非感染性肺炎引起的新发或恶化的呼吸道症状，则中断治疗并进行评价；(1)若为1级无症状，无需调整剂量，根据临床指征开始适当的药物干预和监测。(2)若为2级有症状，暂停给药直至恢复至≤1级，降低1个剂量，如果2级再次出现，终止治疗；3或4级ILD或非感染性肺炎，终止治疗(1)如需进一步干预，可在治疗开始时口服泼尼松龙40 mg，每日1次。每2周减少10 mg的剂量，减至20 mg后，每周减少5 mg直至停止；(2)额外给予肺孢子菌肺炎预防用药直至停用泼尼松龙；(3)在等待实验室诊断结果时，可结合经验性抗菌治疗

注：G-CSF:粒细胞集落刺激因子；QTcF:按Fridericia公式校正的QT间期；VTE:静脉血栓栓塞；AST:天门冬氨酸氨基转移酶；ALT:谷氨酸氨基转移酶；ULN:正常值上限；ILD:间质性肺病

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应类型，其中哌柏西利和Ribociclib中性粒细胞减少的比例最高，3～4级中性粒细胞减少的比例为60%～66%[3,4,5,6,7]。尽管临床研究数据显示，哌柏西利引起中细粒细胞减少的发生率较高，但中性粒细胞减少性发热的发生率仅为1.8%[3]。CDK4/6抑制剂的中性粒细胞减少在亚裔患者中发生率更高。PALOMA-2研究显示，亚洲患者的中性粒细胞减少发生比例高于非亚洲患者[32]，阿贝西利的Monarch-plus研究显示，中国患者中性粒细胞减少的发生率高于全球患者[33]。CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制不同于化疗，CDK4/6抑制剂引起细胞周期阻滞，不引起细胞凋亡，停药后骨髓细胞恢复增殖，中性粒细胞减少是可逆的[34]，不会影响生活质量[35]。

专家组推荐意见：建议患者在中性粒细胞计数≥1 000/mm3开始CDK4/6抑制剂治疗，治疗期间每个周期的第1天和第14天监测血常规。如果出现≤2级中性粒细胞减少，无需调整剂量；如果出现3级中性粒细胞减少伴发热或者4级中性粒细胞减少，需要立刻停药，待恢复至≤2级，降低1个剂量治疗，可考虑使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)治疗；首次出现3级中性粒细胞减少，无需调整剂量，如果3级中性粒细胞减少再次出现，需要停药待恢复至≤2级中性粒细胞减少，降低1个剂量治疗。多重化疗后的患者或者老年患者建议每周监测血常规。

阿贝西利最常见的不良反应为腹泻，3级腹泻发生率为9%[6]，腹泻对患者的生活质量有不良影响[36]。动物实验显示，阿贝西利治疗后出现增生性肠病，其形态学特征为微绒毛严重丧失和肠上皮细胞空泡变性；而哌柏西利和Ribociclib对肠上皮细胞形态没有影响，CDK9作为一种转录调节蛋白，可能介导了阿贝西利治疗引起的肠道毒性和腹泻[37]。尽管目前没有证据表明肠道损伤或腹泻是否会影响患者肠道营养吸收，但需要关注长期出现此类不良反应是否会影响晚期肿瘤患者的营养吸收。严重的腹泻会引起电解质紊乱，增加QT间期延长的风险，因此腹泻的管理需要重视。腹泻分级(较基线)为1级：6次/d; 4级危及生命[38]。

专家组推荐意见：患者在首次出现稀便时开始抗腹泻治疗，进食软质易消化的食物，症状严重时及时就医。通过止泻药物和调整CDK4/6抑制剂剂量可有效控制腹泻。

严重QT间期延长的患者有猝死风险。Ribociclib治疗会增加心脏毒性的风险，包括QTcF>480 ms或QTcF>500 ms、与基线相比QT延长>60 ms[39]；而QT间期延长通常会导致Ribociclib治疗中断和降低剂量[40]。晚期乳腺癌患者暴露于多种含心脏毒性的化疗药物，因此，更容易发生心律失常或心功能障碍。Ribociclib治疗时，为了监测心脏事件，需要在治疗的第1个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测心电图和血清电解质，避免Ribociclib与已知具有延长QT间期潜在风险的药物联用，尤其是抗心律失常药物和其他已知可延长QT间期的药物[27]。

VTE事件包括深静脉血栓、盆腔静脉血栓、脑静脉窦血栓、锁骨下和腋静脉血栓，下腔静脉血栓以及肺栓塞[26]。VTE的发生直接影响患者的生活质量和长期预后，患者死亡和并发症的风险明显增高。一项Meta分析对比了CDK4/6抑制剂或内分泌单药治疗晚期乳腺癌，阿贝西利治疗发生VTE的风险最高，汇总风险比为6.77；哌柏西利和Ribociclib的风险相当，分别为2.33和2.19[41]；在早期乳腺癌阿贝西利辅助治疗研究中也有2.3%的患者发生VTE，0.9%为肺栓塞[42]。因此，CDK4/6抑制剂治疗期间需关注和预防VTE的出现，监测患者深静脉血栓形成和肺栓塞的症状和指征，如有异常及时请相关科室会诊并进行药物治疗。如果血栓没有危及生命，通常可以继续抗肿瘤治疗，同时根据相关科室意见进行抗血栓治疗。

Ribociclib的3～4级肝毒性反应发生率略>10%[5,7,13]；阿贝西利的3～4级肝毒性发生率为3.8%～6.4%[6,12,43]。因此建议，在Ribociclib或阿贝西利治疗的前2个周期的第1天和第15天以及后续治疗周期的第1天监测肝功能。哌柏西利导致的肝毒性出现较少，通常不需要监测肝功能。天门冬氨酸氨基转移酶和(或)谷氨酸氨基转移酶分级：1级：1～3×ULN(正常值上限); 2级：>3～5×ULN; 3级：5～20×ULN; 4级>20×ULN[38]。

CDK4/6抑制剂治疗相关的ILD发生率极低。哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利相关的任何级别ILD或肺炎发生率分别为1.0%、1.1%和3.3%，3或4级IDL发生率分别为0.1%、0.3%和0.6%；哌柏西利无ILD致死病例，Ribociclib和阿贝西利引起的ILD死亡率分别为0.1%和0.4%[25,26,27]。FDA特别警告，CDK4/6抑制剂治疗期间可能出现ILD的风险。药物诱导ILD分级：1级(轻度)：无症状，仅影像学表现；2级(中度)：有症状，但不干扰日常生活活动；3级(重度)：有症状，且干扰日常生活活动或有吸氧指征；4级(危及生命或致残)：危及生命或需要呼吸机支持；5级(致死性)：死亡[38]。

乳腺癌患者不仅承受疾病带来的压力，同时还要面对乳房缺失导致的心灵创伤。延长生存时间和提高生活质量是晚期乳腺癌治疗的两大重要目标，尤其是晚期乳腺癌患者，体能状况可能较早期患者差，因此在治疗的同时，更要关注治疗对其生活质量的影响。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗并未明显影响患者生活质量，由于治疗的有效性，可减轻患者疼痛，提高患者的生活质量[17,19,35]。中国各大指南和共识一致推荐，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗药物用于HR阳性和HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗，这积极推动了CDK4/6抑制剂的临床可获得性，使广大患者获益。

执笔人王佳玉(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、马飞(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)

专家组成员(按姓氏汉语拼音字母排序)程蕾蕾(复旦大学附属中山医院心内科)、崔久嵬(吉林大学第一医院肿瘤科)、冯继锋(江苏省肿瘤医院肿瘤内科)、韩悦(苏州大学附属第一医院血液科)、胡夕春(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、金锋(中国医科大学附属第一医院乳腺外科)、李国辉(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、李曼(大连医科大学附属第二医院肿瘤内科)、李玥(北京协和医学院消化科)、厉红元(重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科)、刘健(福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、刘强(中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科)、刘运江(河北医科大学第四医院乳腺外科)、马斌林(新疆医科大学附属肿瘤医院乳甲外科)、马飞(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、莫钦国(广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科)、欧阳取长(湖南省肿瘤医院乳腺内科)、潘跃银(安徽省立医院肿瘤化疗科)、史业辉(天津市肿瘤医院肿瘤内科)、孙涛(辽宁省肿瘤医院乳腺内科)、唐金海(江苏省人民医院乳腺外科)、滕月娥(中国医科大学附属第一医院肿瘤内科)、佟仲生(天津市肿瘤医院乳腺肿瘤内科)、王佳玉(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、王树森(中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、王涛(解放军总医院第五医学中心乳腺内科)、王晓稼(浙江省肿瘤医院乳腺内科)、王永胜(山东省肿瘤医院乳腺外科)、王中华(复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科)、吴德沛(苏州大学附属第一医院血液科)、吴新红(湖北省肿瘤医院乳腺外科)、夏云龙(大连医科大学附属第一医院心内科)、徐兵河(国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药物临床试验研究中心)、杨谨(西安交通大学附属第一医院肿瘤内科)、殷咏梅(江苏省人民医院肿瘤内科)、张剑(复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、张清媛(哈尔滨医学大学附属肿瘤医院肿瘤内科)、赵久达(青海大学附属医院乳腺中心)