导 读
和义广业【行业分析】之生物人工肝，将针对肝衰竭的不同治疗手段，包括目前常用的非生物型人工肝和肝移植，以及未来具有治疗前景的生物型人工肝进行介绍。本篇带大家了解肝衰竭目前的治疗手段之一—肝移植的概念以及这一治疗手段在临床中面临的痛难点问题。
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肝移植
1、概述
肝脏移植实际就是把原来生病的肝脏完全移除，再植入健康的、没有疾病肝脏1，其最主要的适应症是各种原因导致的肝硬化，失代偿阶段表现为黄疸、腹水、肝性脑病，或者出现肝昏迷、食道静脉曲张破裂出血，同时还可对早期的肝脏恶性肿瘤进行根治性治疗，特别是在肝硬化基础之上合并肝脏恶性肿瘤，是治疗各种良恶性肝病，特别是终末期肝病的首选治疗手段。
肝脏移植是相对复杂的手术，首先是供体肝脏取得，然后需要进行肝脏的管道灌注，就是把肝脏内部或者血管里的沉积去掉，接着使用灌注液保存，最后把肝脏在低温情况下送到需要的手术室。同时切肝也是相对比较大的手术，需要把患者肝脏全部切除，然后把供体的肝脏移接，再把血管、胆管进行吻合等。
手术虽然复杂，但经过国内外几十年的肝移植发展，最近20多年肝移植技术已经比较成熟，如果做肝移植，短期成功率较高，1年生存率一般能到90%左右。5年生存率要看原发病，原来都是肝炎、肝硬化这一类疾病，肝功能衰竭做肝移植，一般5年的生存率可以达到70%左右。但如果是肝肿瘤、肝癌做肝移植的，5年生存率可能为50%左右。
2、难点/痛点
（1）供体选择
活体肝移植的供体选择需要经历一下几个阶段：
第一阶段，自愿健康，年龄在18-60岁，身高、体重与受体相符，了解与受体的关系（亲属、非亲属），血液检查ABO（相合或相容）、HBV（我国肝炎大国）、HIV标记物等；
第二阶段，医学评估（详尽病史采集和体格检查，排除可引起手术风险的急慢性病，进行心电图、胸部X片、腹部B超（肝胆脾胰））、实验室评估（血液（常规、生化、凝血功能全套、肝炎全套、病毒系列、培养）、尿液（常规培养）、痰液（培养）、心理社会评估（专业的心理医生评估，排除强迫捐献和经济利益瓜葛）；
第三阶段，影像学检查（CT：测量肝脏体积；MRI：了解肝脏是否有隐匿性肿块；MRCP、MRCA：了解门静脉、肝动脉、肝静脉、下腔静脉解剖、胆管解剖），B超提示脂肪肝必要时行肝穿刺活检，了解肝脏是否有脂肪变性及纤维化，影像学显示不清必要时行ERCP，了解胆道解剖走行；
第四阶段，精神科医生评估、医院伦理委员会同意，外科医生、麻醉科医生及相关科室进行术前讨论，确定手术方案及注意事项。
（2）手术难度
上文已进行说明。
（3）术后并发症
原发性移植物无功能（primary nonfunction，PNF）：是肝移植术后早期最为严重的并发症之一，往往危及受者生命，导致移植失败。与其他并发症相比，肝移植术后PNF的发生率并不高，文献报道约为0.6%~10.0%，然而一旦发生只能行二次肝移植，否则病死率高达100%。
术后出血：是肝移植手术最常见并发症。肝移植术后腹腔引流管内持续有温热的深红色血性引流液流出，并伴有血红蛋白进行性下降，应重点考虑术后出血可能。术后出血可发生于任何时期，但多发生于术后48 h内。
血管并发症：随着外科技术的发展，肝移植术后血管并发症的发生率逐渐下降，但其一旦发生，后果十分凶险，是导致移植肝失功和受者死亡的重要原因，需要特别重视。包括由于血管吻合不当，如血管外膜内翻，吻合口扭曲和成角等、肝动脉变异、血管内膜损伤、血管直径过小等导致的肝动脉并发症；由于血管缝合不当导致吻合口狭窄、血管内膜严重受损、门静脉血管过长导致吻合后扭曲或成角、凝血功能异常等造成的门静脉并发症；由于血管吻合时缝线牵拉或收线过紧、吻合口成角或扭曲、肝静脉预留过长导致吻合后血管迂曲等造成的移植肝流出道梗阻。
胆道并发症：是肝移植术后较为棘手的并发症，发生率为5%-50%，常影响受者长期生存质量，部分最终导致移植肝失功，降低长期存活率。胆道并发症主要有胆漏、胆管吻合口狭窄、胆管缺血性改变和胆管结石。
代谢并发症：包括由于移植前糖耐量降低、糖尿病家族史、糖皮质激素使用时间过长、丙型肝炎受者等造成的移植后糖尿病；由于应用糖皮质激素导致食欲和食物摄入量提高，引起肥胖、环孢素抑制胆酸合成，减少胆固醇向胆汁和肠道分泌、免疫抑制剂与低密度脂蛋白受体结合，提高低密度脂蛋白和胆固醇水平造成的高脂血症。
肾功能不全及肾功能衰竭：由于术前合并高血压、糖尿病、肝肾综合征及原发性肾功能不全等、术中低血压导致肾灌注量不足或急性肾小管坏死、长期应用CNI类药物造成的肾衰竭。
肝细胞移植
肝细胞移植技术是一种将正常供体肝细胞分离纯化，通过脾动脉、门静脉、脾脏或腹膜等途径移植于受体内以此来替代部分肝功能，是一种治疗急慢性肝衰竭和代谢性肝脏疾病的方法2。
该技术无论从成本还是操作技术方面，均比原位肝移植或辅助性部分原位肝移植简单得多，其优势主要体现在以下几个方面: ①来自供体肝脏的细胞可以移植到多个受体肝脏中; ②细胞移植通过血管内导管给药而不是复杂手术; ③如果使用冷冻技术保存细胞，可以在预期的非紧急环境中进行治疗; ④可对重症患者重复实施手术，且不需要摘除肝脏; ⑤移植细胞的成本应该远低于器官移植的成本。
目前在试验中使用的各种类型的细胞来促进肝再生或减少肝纤维化，但仍存在较多问题，如间充质干细胞分化并不完全，且具有促进组织纤维化的潜能，有一定风险；胚胎肝细胞的使用主要受到道德方面的限制，在伦理方面收到限制；胚胎干细胞衍生的肝细胞不可能与受体肝细胞（血液抗原，组织型和人类白细胞抗原) 完全匹配，因此，需要像全肝移植一样注意血液抗原匹配。
肝细胞在临床应用上具有多种优点。经过多年的研究，在肝细胞移植的领域已经取得了巨大的进步，其入侵性相对较小，发病率和病死率较低，可重复进行，但是它的潜力还没有完全发挥出来，很多问题和技术仍需要解决与改进，如供体细胞活力不高，移植后细胞容易发生免疫排斥、移植细胞在受体肝脏中增殖困难等。针对这些问题，学术界正在努力寻找解决方案，如果能在肝细胞来源，肝细胞移植技术上能有进一步的突破，那么肝细胞移植的应用范围将会更加广阔3。
参考文献：
[1] hanmugam NP，A1一Lawati T，Kelgeri c，et a/．Auxiliary liver transplantation for acute liver failure[J]．Indian Pediatr，2016，53(1)：67-69．
[2] Huebert RC, Rakela J. Cellular therapy for liver disease. Mayo Clin Proc. 2014 Mar;89(3):414-24. doi: 10.1016/j.mayocp.2013.10.023. PMID: 24582199; PMCID: PMC4212517.
[3] 曾颖星,郑永霞,徐艳雯,晏牧熙,沈斌.肝细胞移植治疗肝病的研究进展[J].医学综述,2018,24(07):1344-1348.
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