生物医学工程伦理制药工程的伦理问题第八章教育部生物医学工程类专业教学指导委员会“十三五”规划教材01制药工程的伦理蕴涵制药工程的伦理蕴涵01药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮品、中成药、化学原料及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。制药工程是服务于制药工业的主要技术学科，既是一个理论与实践密切结合的领域，又是与其他高科技技术紧密相关的重要学科。制药工程的伦理蕴涵01制药工程领域运用化学工程、化学、药学、生命科学及制药工程等基础知识的专门技术，主要在制药工程、制药工艺、制药工程环保、生产过程检测与控制、生产管理、技术经济分析、清洁生产等方面开展药物设计、制药工艺技术开发、制药工艺过程设计等相关活动。制药工程以提升广“大患者的健康需求为导向，以保障公众的健康安全为主要目标。但是，在制药工程的各个环节中，经常会遇到非常突出的伦理问题。责任主体，包括药物和疫苗临床试验中的研究者以及制药企业，在伦理问题前都必须做出正确的伦理选择，承担起自身的职责，切实维护人民群众的生命与健康，保护生态环境，这是制药工程永恒的主题。02药物临床试验伦理问题药物临床试验伦理问题02一、药物临床试验从流程上来看，新药从研发到上市需经历如图8.1所示的几个阶段。药物临床试验伦理问题02一、药物临床试验其中，药物临床试验是指在患者或健康志愿者身上进行的药物系统性研究，证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确保药物的安全性和有效性。临床试验是生物医学研究中必需且风险较高的研究方法。药物临床试验是保证新药上市后的有效性及安全性的关键环节，所有的药物临床试验在临床研究开始之前都必须进行伦理审查，以保证受试者的权益和试验结果的准确性。药物临床试验伦理问题02二、药物临床试验伦理学准则对于药物临床试验，最基本的三条准则是：①绝对需要受试者的自愿同意；②试验结果必须对社会有利；③必须力求避免受试者在肉体.上和精神上受痛苦和创伤。这些准则的目的是充分保护参加医药试验者的基本人权，防止这类试验被滥用。伦理委员会作为伦理审查的主要机构，负责审查临床试验方案是否合乎伦理要求，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会批准项目研究，应该注意坚持生命伦理的社会价值、公平选择受试者、遵守知情同意书规范和科研诚信规范这四个主要方面。药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题在临床前药物的动物实验中，所有治疗组都需要有与之相对应的对照组(非治疗组)，用于排除药物之外其他因素的干扰，旨在对药物的疗效做出客观正确的判断。许多研究者一致认为，当出现下列情况时可以设置安慰剂对照组：(1)临床上没有有效的治疗药物和方法；(2)受试者不能忍受常规治疗引起的不良反应；(3)评价疼痛和精神类药物；(4)评价中药疗效。1.关于设立安慰剂对照组的问题药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题“双盲实验”是一种严格的试验方法，通常适用于以人为研究对象的试验。双盲临床试验可以最大限度地降低受试者和试验操作者的主观因素对实验结果的影响，控制实验偏倚，为人类医学进步提供更为真实可靠的循证医学证据。在双盲试验中，试验者和参与者都不知道哪些参与者属于对照组、哪些属于试验组。将受试者随机分配到对照组或试验组是双盲实验中至关重要的一步。确认哪些受试者属于哪个组的信息交由第三方保管，并且在研究结束之前不能告知研究者。2.关于“双盲实验”知情同意权的问题药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题医学伦理学要求受试者必须在进行临床试验前签署知情同意书，其目的是使受试者对试验有全面、清晰的了解，从而做出是否参与试验的决定。而双盲试验从技术上要求试验的设计者必须对受试者和试验的操作者保密，不可告知其分组情况、给药情况，甚至不能告诉受试者使用了“安慰剂对照双盲法”进行人体试验。这显然违背了知情同意原则。2.关于“双盲实验”知情同意权的问题药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题3.知情权和知情同意书我国《药物临床试验质量管理规范》规定知情同意的四个基本要素为必要信息、充分理解、完全自愿以及书面签署。知情同意实际上包括两个不可或缺的方面或步骤：一是知情，即让受试者知晓和明了与临床试验有关的必要信息；二是同意，即受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题3.知情权和知情同意书在知情同意的实施过程中还存在很多问题，具体如下：(1)知情同意书中对试验药物的疗效强调较多，对不良反应的叙述则很少；(2)受试者对不良反应的风险估计不足，以致后期出现矛盾；(3)研究者对研究项目的有关前期研究资料介绍不充分，对研究者及单位的资料不做概括性陈述；.(4)研究者往往重点强调受试者的责任与义务，忽视受试者的权利与权益；(5)研究者不重视研究出现的突发事件或不良事件的处理预案及申诉机构或赔偿途径；(6)知情同意书的签署设计欠科学性。药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题4.关于基础实验进入临床试验的资格审核问题涉及人的生物医学研究必须遵从普遍接受的科学原则，并在充分的实验室工作、动物试验结果以及对科学文献的全面了解的基础上进行。目前，在进行人体试验前，研究者必须提交充分的动物试验记录以检验其安全性。除此之外，近些年来许多跨国医药企业纷纷将中国作为其新药临床试验基地。为了保障本国人民的健康福祉，我国药监部门需要加大药物进入临床试验的审核力度，以保证我国受试者的安全。药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题保密原则主要包括保护受试者个人及家庭隐私不公开，保护受试者疾病的诊断信息不公开，以及保护受试者疾病预后信息不公开。保密原则是维护良好医患关系的重要保证，而且是尊重健康和生命的表现。只有严格保护受试者的信息不泄露才能让受试者信任研究组，并安心配合实验，这也是实验成功的关键。医学伦理委员会应当制定相应的规章制度并监督审查，确保受试者利益及试验方案的顺利实施。5.保密原则药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题6.严重感染性疾病新药临床试验的伦理问题这类疾病往往发病急，蔓延迅速，一旦发生，在全世界范围内都可能会出现无药可治的尴尬局面。药物的研发需要漫长的过程，但是严格的药物临床前和临床试验需要很长的周期，按正常流程研发新药往往无法有效应对无药可治的急性传染病。对于这种疫情大爆发的特殊情况，试验性药物可能提前进入临床。在患者生命垂危没有意识和能力，无法做到知情同意的情况下，医学伦理委员会有权在讨论之后代其做出决定。药物临床试验伦理问题02三、药物临床试验的伦理问题7.抗恶性肿瘤新药临床试验的伦理问题由于癌症的危害极其严重，很多癌症患者在对治疗药物产生耐药性、生命受到威胁的时候就到处打听治疗偏方或是国内外正在进行临床试验的新药，即使明知药物正处于试验阶段也甘愿一试，以求获得延长生命的机会。这种选择往往是受试者的无奈之举，但他们也是自愿为之。然而现实情况通常并不乐观，由于受试者本身也到了癌症的中后期，药物的治疗效果和不良反应都可能被疾病的发展所掩盖，研发人员不易区分是否因不良反应导致受试者病情的加重和死亡。这与医学伦理学坚持的有利和公正原则存在冲突与矛盾。药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者受试者为儿童的临床试验必须满足以下几个条件：(1)必须征得儿童和法定代理人的同意；(2)使用儿童受试者是试验内容必需的；(3)研究的风险是极低的。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者在以儿童为受试者的药物临床试验中，应当对儿童受试者进行特殊保护。第一，试验方案应重点关注最小风险和儿童的特殊风险。在通常情况下，不大于最小风险是各国涉及儿童的临床试验伦理规范和国际指南的基本原则，美国联邦法规中的45CFR46条款指出，最小风险意味着预期的伤害或不适的概率和程度不比日常生活中所遇到的或是进行常规身体、心理检查或测试的更大。儿童参与大于最小风险的研究，则应考虑试验预期风险不大于与疾病相当的医疗风险且有直接受益。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者在以儿童为受试者的药物临床试验中，应当对儿童受试者进行特殊保护。第二，方案评估要特别注意研究对象的不可替代性及风险、痛苦最小化设计，通常可从以下几个方面入手。①年龄分层设计。②减少儿童参与研究的数量和风险。③遵循痛苦最小化原则。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者在以儿童为受试者的药物临床试验中，应当对儿童受试者进行特殊保护。第三，知情同意需要尊重儿童异议。儿童在临床试验中的被动地位决定其知情同意与成人有显著差别，在知情同意书“信息充分”和知情同意过程“充分理解”的一般原则基础上，必须重视基于受试儿童家庭整体的知情同意，包括监护人和受试儿童的知情同意。此外，儿童版知情同意书的语言表述要符合儿童的理解能力，要尽量避免专业术语，使用简短的语句，可以采取问答的形式并配以插图等。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者在以儿童为受试者的药物临床试验中，应当对儿童受试者进行特殊保护。第四，伦理委员会必须考虑儿童临床试验的特殊性。从儿童特殊保护的角度来说，伦理委员会除了需要符合国家法律要求外，其组织和审查工作还应特别考虑：①审查儿童临床试验项目的伦理委员应当有儿科临床、药学专家参与。②鉴于儿童临床试验的风险，应采取会议审查的形式以保证项目充分论证；项目主审中至少有一名儿科临床医学专家，且会议审查时应有儿科学专业委员或儿科专业独立顾问到会。③增加“受试者与监护人利益冲突评估”的特殊审查程序。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者在以儿童为受试者的药物临床试验中，应当对儿童受试者进行特殊保护。第五，应建立儿童受试者特别保护机制，完善伦理委员会的运行与监管。儿童作为特殊人群一直广受关注，其生理特点和认知能力的特殊性使得儿童临床试验风险更高，实施过程更加复杂，各方利益矛盾更为突出。应从保障儿童受试者安全和促进儿童疾病与健康研究出发，以国际准则、相关法规为指导，建立全面、系统、可操作的儿童临床试验伦理审查规范。1.儿童参加药物临床试验的伦理问题药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者2.文盲患者参加药物临床试验的伦理问题文盲是指不能读书识字的人，即传统意义上的老文盲。出于对医疗机构及顶尖专家的信任，有的文盲患者更加愿意按照医生的建议选择参加临床试验，有的是直接服从家属的意愿，而非经过自身考量做出的决定。此外，经济原因即使不是部分受试者参加临床试验的主要原因，也是受试者考虑的一个因素，尤其是对于家庭经济困难、无足够经济来源支付高额治疗费用的患者。因此，研究者需充分考虑临床试验的风险、受益，谨慎建议文盲患者参与新药临床试验。药物临床试验伦理问题02四、伦理委员会是伦理禁区的守护者3.精神病患者参加临床试验的伦理问题精神病患者具有严重的心理障碍，他们的认知、情感、思维及行为往往会出现持久、明显的异常，通常不能正常地生活和工作，严重者会出现自杀或伤害他人的行为。临床药物试验的知情同意对于这类受试者而言难以实现，因此，在大多数情况下是征求监护人的同意。研究人员要让监护人充分了解试验目的、药效和可能的不良反应，协助在用药过程中严密观察受试者并做记录。但是监护人不是受试者，不能表达服药后的感觉，只能通过受试者的行为变化进行判断。03疫苗临床试验的伦理要求疫苗临床试验的伦理要求03疫苗被认为是，人类社会20世纪最伟大的医学突破之一，它是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工处理(如减毒、灭活或利用基因工程等)制成用于预防传染病的自动免疫制剂。随着接种疫苗的普及，一个个威胁人类健康和生命的传染性疾病(如天花、结核病、脊髓灰质炎等)都得到了有效控制。目前用于人类疾病防治的疫苗有几十种，根据技术特点的不同可分为传统疫苗和新型疫苗。传统疫苗主要包括减毒活疫苗和灭活疫苗，新型疫苗则以基因疫苗为主。一、疫苗和疫苗临床试验疫苗临床试验的伦理要求03疫苗临床试验的一般流程为：①开展受试者的招募；②签订知情同意书；③受试者参加体检；④按体检结果进行科学筛选；⑤对体检合格者进行疫苗接种并展开随访工作；⑥采集生物样本并对样本进行妥善处理和保管。一、疫苗和疫苗临床试验疫苗临床试验的伦理要求03疫苗临床试验通常分为四期：I期临床试验是小范围研究(20~30人)，受试者一般为健康成人，重点确保临床耐受性和安全性；II期临床试验是考察疫苗的应用效果(免疫原性)是否与预期相符，并对其一般安全性信息进行测评，样本量至少为300例；III期临床试验是对疫苗的保护效果及其安全性进行更为全面的评价，并为疫苗的注册批准打下基础，样本量至少为500例；

IV期临床试验是为了保证疫苗注册上市后的应用效果，再次对疫苗的实际应用效果及安全性进行综合评价。一、疫苗和疫苗临床试验疫苗临床试验的伦理要求03二、疫苗临床试验的特殊性疫苗临床试验的特殊性包括以下几点。第一，疫苗来源于活生物体，组成复杂；第二，疫苗临床试验的受试者主要为健康人群，以健康的儿童和婴儿最为常见；第三，我国疫苗临床试验并不在具有药物临床试验机构资格认定的医院中开展；而是由省级疾病预防控制机构组织，由市级或县级的疾病预防控制机构负责实施开展；第四，在疫苗接种30分钟内可能会出现急性过敏反应，为保障受试者安全，需在疫苗临床试验现场设立拥有完善设备的急救室，及时开展急救；第五，疫苗血清学效果研究多要求在非疫区开展，其产生的直接效益可能低于疫苗临床副反应对人体所致的损害；第六，疫苗临床研究需要的受试者数量较大，注册前随机对照试验的样本量往往需要5000人以上，才可能提供可靠的安全性数据。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题1.受试者常集中招募，自主选择原则落实不到位疫苗临床试验的样本量较大，受试对象大多为健康成人或儿童，且无针对性特殊要求，因此招募大多集中进行。研究者通常与基层村医合作，利用其影响力完成受试者的招募工作。由于群体效应或从众心理，可能导致自主选择原则的落实不到位。大多数经济欠发达地区儿童的看护人为老人，受文化程度和信息理解、接受程度的限制，其群体效应或从众心理更加突出。访查发现，有的招募现场以社区预防接种医生为招募负责人，这种不合理的身份关系势必会影响招募的客观公正性。有的受试者碍于与接种医生的关系，不好意思拒绝，就违背了自主选择原则。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题2.知情同意流于形式实地访查发现，由于受试者集中招募的原因，有些研究者通常采用集体宣讲和告知的方式开展知情同意过程，然后直接要求受试者当场签署知情同意书。这种情形既未给受试者提供独立的签署空间，也未给予受试者充分的考虑时间，极有可能致使受试者在未完全理解知情同意书内容和试验过程的情况下盲目签署知情同意书。如果知情同意流于形式，那么通过知情同意书保护受试者权益的初衷也就无从谈起。这既不符合伦理对知情同意的要求，也为日后受试者不配合埋下了隐患，甚至会引发受试者和研究人员之间的冲突。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题3.儿童受试者监护人签名问题在以儿童为研究对象的临床试验中，国家明确规定，只有儿童的直接监护人签名方为有效，但是这一规定实际执行起来却存在较大困难。在经济欠发达地区，青壮年外出打工的现象十分普遍，儿童的看护人大多为外公外婆或爷爷奶奶，有的甚至是儿童的其他间接亲属。考虑到农村的实际情况，国家做出相关规定，可以接受有书面委托的看护人代为签字。但在发生不良事件时(不管是否与疫苗接种有关)，易导致非签字人的监护人因不了解情况而与研究者或研究机构产生误解或冲突。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题4.针对儿童和婴幼儿的临床试验程序易与国家免疫规划程序相冲突以儿童、婴幼儿为试验对象的疫苗，其试验研发程序与国家免疫规划程序极易发生冲突。如果强调国家免疫规划程序，儿童、婴幼儿应按规定接受正常疫苗接种。如此一来，新疫苗的探索研究将无法进行。如果坚持试验疫苗的接种，由于试验疫苗尚处于临床试验阶段，其安全性和免疫原性效果未知，又会使这部分儿童、婴幼儿处于未知的风险之中，甚至可能影响国家免疫规划疫苗的正常接种。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题5.补偿较少甚至没有补偿受试者的补偿权是指在人体试验过程中出现不良反应时，享有获得申办者补偿的权利。受试者参加人体试验会承受一定的身体和精神痛苦，给予他们适当的补偿符合伦理道德的要求，但补偿要建立在合法的人体试验基础之上。目前，国内疫苗临床研究给予受试者补偿的案例数量不但较少且金额与实际经济发展水平不相符。在少数疫苗临床试验项目中，考虑了在I期临床试验中给予受试者额外的补偿，而II期、II期临床试验均没有考虑补偿问题。疫苗临床试验的伦理要求03三、疫苗临床试验的伦理问题6.方案违背、严重不良事件的发现和上报滞后受试对象在疫苗接种后的观察，以自身观察和集中随访为主。伦理委员会应起到监督、跟踪、持续监管的作用。如果受试者自身观察不仔细，或认为发生的严重不良事件与疫苗临床研究不相关而没有及时报告给研究者，当研究者按方案规定随访时才得知，那么，上报伦理委员会时肯定已经滞后。此外，疫苗临床试验是在健康人群中进行的，由于在健康状态下也会发生意外情况，因此受试者可能会认为意外与临床试验不相关而不及时报告。疫苗临床试验的伦理要求03四、疫苗临床试验的原则(1)尊重原则必须保证受试者享有一切道德与法律的基本权利。第一，自主参与的权利。由于接种新疫苗后可能存在无法预料的有害效应，研究者应当保证受试者在研究过程中的绝对自主权。第二，知情同意权。第三，隐私权。研究者应当向受试者说明保密措施和解密原则，使受试者解除心理负担，保证临床研究顺利进行。疫苗临床试验的伦理要求03四、疫苗临床试验的原则(2)受益原则疫苗临床研究中的受益原则体现在社会与个人两个层次。从社会角度而言，临床研究将促使疫苗早日应用于疾病防治，有利于保障人民生命健康。就受试者个体而言，受益原则包含两层意思：有利原则，使受试者可能得到的益处最大化；避害原则，使受试者可能受到的伤害最小化。疫苗临床试验的伦理要求03四、疫苗临床试验的原则(3)公正原则公正原则包括态度公平和科学公正两方面。态度公平体现在一视同仁，以科研为目的，公平分配研究的风险与利益。受试者的选择在程序和结果上均应该是公平的。科学公正体现在三个层面。首先，试验设计的每一步都必须充分考虑其科学性，并坚持维护伦理原则，权衡利弊，做好风险获益分析。其次，研究过程应严格按照科研要求操作，包括科学分组、认真记录、盲法操作、严格处理异常反应、及时上报等。再者，要科学对待研究结果，客观评价疫苗副反应状况及实际免疫效果。04制药企业的社会责任制药企业的社会责任04一、制药企业社会责任的构成从利益相关者角度来看，制药企业的社会责任由基础性责任和高层次责任两部分构成(见图8.2)。制药企业的社会责任04二、制药企业社会责任的伦理基础药品本身的特殊性决定了制药公司在进行生产经营的过程中必须做出正确的伦理选择。如何妥善处理公司利益诉求与社会整体利益诉求，是影响制药公司前进发展的重要因素。以承担社会责任作为制药公司的经营行为的伦理目标，一方面是市场经济健康发展的基础性前提，同时也是其趋于完善、走向成熟的重要标志；另一方面同样代表着制药公司将以人为；本和可持续发展作为其生产经营理念。制药企业的社会责任04二、制药企业社会责任的伦理基础制药企业社会责任的伦理基础包括以下三方面。(1)以尊重生命为价值取向价值取向具有一定的实践性，是价值主体(既可以是个人也可以是群体或国家)基于自身的价值观，所秉持的基本态度与立场。尊重生命这一价值取向，决定着制药企业行为的作用方向和程度，构成了连接公共健康与制药企业社会责任之间的桥梁，成为考察制药企业的行为选择是否具备道德上的正确性，以及判断制药企业面临价值冲突时取舍是否合理的重要标准。制药企业的社会责任04二、制药企业社会责任的伦理基础制药企业社会责任的伦理基础包括以下三方面。(2)以健康正义为目标定位健康正义是社会正义的缩影，是健康不公平现象下，公众对正义追求的一种夙愿。健康正义以“健康”与“公平”为两大基本维度。首先，健康以社会中所有个体的健康为关注对象，即公共健康，特别是弱势群体的健康状况。其次，公平的实现是借助人为手段，通过对不公平现象加以矫正后的结果。制药企业的社会责任04二、制药企业社会责任的伦理基础制药企业社会责任的伦理基础包括以下三方面。(3)以责任伦理作为正确的伦理选择相较于消极的事后问责制度，责任伦理提倡一种事先责任意识，即“预防性的责任”或“前瞻性的责任”意识。除了承担起经济责任、法律责任、慈善责任、公共健康责任及环境责任外，制药企业还应对用药者的生命安全负责任。制药企业的社会责任04三、制药企业社会责任的伦理悖论制药企业对正当利益的获取从企业固有属性来看具有一定的合理性，企业盈利状况的好坏直接决定着企业的生存与发展。当制药公司侧重于从盈利角度出发，单纯以增加公司经济效益为目的时，就不可避免地会忽略药品公共属性的重要性，从而产生经济效益与社会责任之间的伦理冲突。这种冲突主要表现在假冒伪劣药品的泛滥、广告宣传与药品信息不对称、在生产过程中企业对废弃物的处理不达标等方面。1.经济效益与社会责任间的伦理冲突制药企业的社会责任04三、制药企业社会责任的伦理悖论药品与其他商品的不同之处在于其社会需求的刚性，药品关系着群众的生命健康且可替代性极低。因此，药品的价格不应因社会需求的变化而呈现出较为明显的波动。这导致了企业高昂的研发投入与药品价格合理性之间极易产生冲突。然而，对于治疗某些特殊疾病的药品，政府通常采取对制药企业强行压缩利润的模式。药品的研发投入成本与药品价格合理性之间似乎存在着不可调和的矛盾与冲突。2.药品研发成本与市场价格间的伦理冲突制药企业的社会责任04三、制药企业社会责任的伦理悖论市场竞争是市场经济的基本特征与行为，正当的行业竞争有助于市场的健康发展。制药公司作为市场的重要组成部分，从自身利益出发，为了取得较好的产销成绩、获得