抑郁症确切病因尚不清楚，但遗传和环境因素都有作用。

遗传因素占一半以上（在晚发抑郁症患者中所占较少）。因此，抑郁症更常见于抑郁症患者的一级亲属，同卵双生子的同病率高 (1)。同样，遗传因素还会影响对不良事件抑郁反应的发生。

其他理论集中于脑内神经递质水平的变化，包括胆碱能、儿茶酚胺（去甲肾上腺素能或多巴胺能)、谷氨酸能和5-羟色胺(5-羟色胺)神经传递的异常调节(2)。神经内分泌的失调可能因素之一，重点在于3个轴：下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-生长激素。

心理社会因素也有关。重大的生活应激尤其是分离和丧失通常见于抑郁症发作之前，但是这些事件并不总是会导致持久严重的抑郁，除非是心境障碍易感人群。

已经有过一次抑郁症发作者再次发作的风险更高。内向和/或易于焦虑的人可能更容易患抑郁障碍，他们通常缺乏应对生活压力的社交技巧。其他精神疾病的存在增加了患重度抑郁症的风险。

妇女患病的风险更高，但尚无理论解释其原因。 可能的因素包括以下几点：

对日常压力的暴露程度