无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，防止微生物、各种微粒和热原污染——生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是达到上述目标的关键因素；无菌药品的生产必须严格按照工艺的设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性，绝不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验。

药品生产质量管理的要求是制定生产工艺；系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；生产工艺及其重大变更均经过验证。

药品GMP对“质量风险管理”引入了质量风险管理的概念。分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控方面，增加了如供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。

在生产质量管理中，依照GMP的要求，制定相关的规章制度是将企业职工在生产过程中的行为纳入法制轨道的重要举措，工艺规程是制度中的重要一项。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的集合，是组织生产的法规，是生产管理的主要依据，同时也是技术管理的基础。任何对规程的违背将使产品质量发生重大问题。

所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并的相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的程序修订、审核、批准。

无菌药品的质量控制

1.最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点：

安瓿：清洁度和干燥程度。

配药：批号划分与编制、主药含量、pH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。

灌封：长度、外观、装量、澄明度。

灭菌：灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。

灯检：抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。

2.最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点：

纯水：增加pH值、氯化物。

注射水：硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。

洗瓶：滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH值、瓶清洁度。

配药：复核配制原辅料，药液检测主药含量、pH值、澄明度，微孔滤膜需进行完整性试验。

灌封：涤纶薄膜—洗涤水澄明度、氯化物；灌装后半成品—药液装量、澄明度、铝盖紧密度；灌装后半成品—微生物污染水平。

灭菌：灭菌柜—标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录。

灯检：灯检品—澄明度、灯检者工号、存放区。

吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。因吹灌封技术的特殊性，应注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性，设备所处的清洁区的环境，操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

图1 对连接产品和工艺的理解

3.非最终灭菌无菌分装注射剂的控制要点：

洗瓶：滤后的纯化水与注射水(澄明度)；洗净的玻瓶—清洁度；干燥灭菌—温度、时间；

分装：灭菌后胶塞、玻瓶(水分、清洁度)；分装后半成品（装量）；

封口：西林瓶(密封性)；安瓿(封口、长度、外观)。

为了保证所生产的无菌药品安全、有效，避免在生产过程中发生污染，选择设备应注意设备的性价比，尽可能选用自动化、联动化水平高的生产线，以减少操作人员流动所产生的尘粒，提高设备的密闭程度。 严格执行规章制度，提高管理和操作人员的思想素质、职业道德水平和技术素质。除加强生产管理、努力提高管理者和操作者的职业道德和技术业务水平外，加强各工序及中间产品的质量控制和检测，这是防止质量风险的重要内容。

无菌保证水平，即SAL，Sterility Assurance Level，又称微生物存活概率。对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。而对于无菌制剂来说，控制微生物污染是极其重要的。由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的，为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平，SAL”。通常SAL要求为10-6，即一百万件产品中可能存在活微生物的几率为1。

无菌药品应当尽可能采用加热方式进行灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应大于8min，流通蒸汽灭菌处理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

无菌药品生产过程中，可能导致热原检验项目或内毒素检验项目不合格的因素：有些药品生产企业生产的无菌药品，在使用过程中出现多起寒战、发热等较严重的不良反应。经药品检验所检验，发现上述产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。无菌药品生产过程中有很多因素可能导致产品热原检验项目或内毒素检验项目不合格。

药品GMP中涉及此方面的一些具体条款包括：第一百八十九条：在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染；第一百九十七条：（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定的时间内完成；第一百九十八条：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

图2 应用于提升整个生命周期产品质量的风险评估方法

GMP附录1：无菌药品 第四十七条：无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验；第五十条：必要时，应当定期检测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录；第五十二条：应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包含微生物限度、细菌内毒素或热源检查项目；第六十四条：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。

无菌药品的热原或内毒素检查项目不合格，表明无菌药品生产企业的无菌保证水平出现较严重问题，从相关企业的原因分析来看，大多与增加批量，延长灌装时间有关。 CFDA提示生产企业必须严格执行工艺规程，未经充分验证不得变更。应当积极开展自查，严格执行药品GMP相关规定。

无菌药品的生产

1.无菌药品生产原则: 各种原料进入生产之前要做好消毒和预处理，为防止在生产过程中的污染，应对洁净区人员。环境及设备装置进行严格的清洁工作，特别对相关人员及原料加以控制，建立完整严格的生产体系，确保无菌制药达到标准。

2.无菌药品生产工艺: 市场所生产药品中，根据生产用途及工艺设备分为最终灭菌和最终不可灭菌两种方式，其中一类是采取最终灭菌的方式形成最终无菌产品，部分药品则是在过程中以无菌生产为主的措施方式。

3.无菌药品生产的规程要求：

GMP规程: 依据最新GMP章程和实施基础，人们越来越重视无菌药品使用的安全性、稳定性，同时也作为企业生产管理的重点要求，这需要工作人员严格按章、依法的工作，是实现无菌药品高质量的关键，是制药工程中最受重视、关注的重要部分。

4.工艺规程要求: 在生产流程中都对药品生产、包装有明确的管理要求及依据，同时作为生产制药工作的法律、法制依据。要求生产中所需的原料及包装材料商都应注明注意事项和生产工艺，且在批准后不得自行修改。

操作要求：

人员要求：对生产操作人员，在上岗前应经过严格地挑选，经过岗位培训并考核通过方能上岗，并在工作期间定期对人员进行生产操作培训，使工作人员能够正确严格地操作。

时间要求：有效的使用时间可以最大限度的控制微生物数量，所以注射用水一般要求在24h内使用，经过消毒器具则应在48h内使用，在洁净区的废物及时清出，以减少微生物滋生污染。

洁净度要求：无菌药品生产过程中严格遵守SOP, 对工作环境的空气洁净度要严格进行动态监测。要求在万级环境中进行无菌药品称量、配置工艺操作，灌装工序则需在动态万级条件下的100级层流环境。

5．无菌检验和验证: 因无菌检查是在生产过程中对每批次药品采取随机抽样的检查方式，这并不能百分百的检测出药品污染量及污染率。因此，因批产品染菌率低而不能检测出定位无菌药品时，最终风险很大。另一方面，微生物种类多样，在无菌检验中很难检测出污染药品中的所有种类微生物，因此无菌检验有很大局限性。而且也需要准确的验证无菌检验的环境及无菌操作全过程,所以将通过无菌检验的药品，定为无菌产品是错误的。无菌检验结果作为一个参考文件,无菌产品的无菌保证应建立在生产操作的严格控制和验证,依靠先进的生产设备和合理的工艺流程。

无菌药品的GMP合规

无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品。 无菌、无热原或细菌内毒素、无不溶性微粒、高纯度。

确保持续稳定地生产出合格的药品，最大限度减少药品生产过程中的风险，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

建立确保产品质量与一致性的控制总策略。无菌药品GMP管理，为降低微生物、微粒和热原污染的风险。无菌药品的生产有各种特殊要求，这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。

质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。

无菌药品的GMP检查，重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查。现场检查会了解厂房、设备、工艺、关键操作，并核对相关规程和记录。

国内企业常见缺陷:储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器，与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 灭菌，冻干设备管理不到位，温度探头或控制仪未校准，温度探头损坏维修不及时 （干热、湿热）灭菌、冻干设备 无自动记录装置 （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档，未使用联动生产线，采用单机灌封。

图3 质量源于设计理念

水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力 注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长 水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。

国内企业常见缺陷: 注射用水和纯化水标准不符合药典标准，工艺用水未做微生物限度的检测，注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法 采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足，注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持70℃以上循环，未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素。

生产工艺

1.配制工序： 操作区的设置和洁净度级别，配制设备的选型，配料处方，称量操作，称量记录，防止污染和交叉污染的措施。

2. 过滤工序：过滤器的安装位置，过滤器的相关信息，过滤器完整性试验的方法，过滤前后的完整性试验和记录，过滤器的更换、消毒或灭菌，发现过滤器出问题后的处理。

3.无菌灌装工序：关键操作区和生产设备，清洁、消毒或灭菌，动态环境的监控，无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理，生产用气体，人员的无菌操作，装量控制，培养基模拟灌装验证，无菌检验样品的取样， 检查时应不能影响正常的生产

4. 冻干工序：冻干产品的包装形式、装量，冻干产品的装载方式和装载数量，冻干工艺和曲线，冻干工艺的验证，冻干产品进出冷冻干燥室的操作，冻干机的灭菌。

5.灭菌工序：生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控，待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量，灭菌工艺条件，关键控制参数的控制和记录仪表的校准，设备维护和维修，灭菌的记录，灭菌工艺的验证，选用的生物指示剂，热分布试验，找出最冷点位置，无菌检验样品的取样。

无菌药品生产的关键控制

1.培训。确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训；对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。

2.物料

供应商确认：所有供应商均应经质量管理部门确认批准；主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。

物料购入：从质量管理部门批准的供应商处采购。

验收：仓管员根据质量管理部门颁发的最新的合格供应商清单，确认物料来源符合要求；仓管员检查主要原辅料及关键内包装材料应附有检验报告单(原件或复印件加盖厂家章)或合格证(属于国家批签发管理的物料应附有批签发报告)；根据物料接收SOP要求对物料进行验收；仓库验收合格后,根据企业制订的程序对物料进行请验。

取样：物料取样环境洁净度应与生产要求相适应，应定期对取样环境进行洁净度监测；应根据取样要求的不同对取样器具进行处理，如清洗、灭菌、除微粒、除热原等。应避免取样过程对物料造成污染；取样应按物料的取样数量要求,按规定进行取样；物料取样后应根据物料的存放要求进行保护，防止污染或变质，并贴取样标识。

图4 生命周期的控制策略

检验：QC根据企业内控标准对物料进行检验(物料的内控标准宜根据生产工艺的要求增加如细菌内毒素或微生物限度等项目)；检验严格按照标准操作规程进行；根据检验的结果出具检验报告单；委托检验应符合相关规定。

物料放行：物料按企业内控标准检验，且在规定的有效期(或贮存期)内，质量管理部门凭检验报告单或合格证放行。

储存：物料应按各品种项下规定的储存条件储存。

复验：所有物料均需制订复验期，企业应按复验周期对物料进行复验；无有效期规定的物料，企业应制订贮存期。

3.公用系统

饮用水：企业自制的饮用水至少每月按企业的内控标准检验1次。

纯化水：纯化水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的滋生和污染；应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水口至少每周按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取样,每个使用点至少每月按企业的内控标准检验1次；内控标准的制订应考虑监测反映纯化水系统质量的关键指标 (如pH值、微生物限度、电导率或总有机碳等)；企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限和纠偏标准。

注射用水：注射用水的制备、储存和分配方式应能防止微生物的滋生和污染，应在80℃以上保存或在70℃以上保温循环，应监控循环水的温度，确保循环水温度在70℃以上；应对制水系统进行监控，贮水罐、总送水口、总回水每周至少按法定标准全检1次，其它各使用点轮流取样，每个使用点至少每2周按企业的内控标准检验1次；内控标准的制订应考虑监测反映注射用水系统质量的关键指标 (如微生物限度、细菌内毒素、电导率或总有机碳等)；企业应考虑对监测结果进行趋势分析，并设置警戒限和纠偏标准。

直接接触药品的气体：应根据气体的使用要求建立质量标准并定期监测；氮气的质量标准至少要包括纯度、微粒、微生物限度或无菌；压缩空气的质量标准至少要包括微粒、微生物限度、油份。

4.洁净区环境：定期对洁净区进行环境监测,悬浮粒子、沉降菌、温度、湿度、压差等检测符合标准要求；定期监测风速、风量符合工艺要求。百级层流风速宜控制在0.36~0.54m/s；非最终灭菌产品的无菌生产区域应增加监测的频次，企业应考虑对百级洁净区进行动态监测。

5.仪器、设备：

生产设备：主要设备必须经过验证,并在验证有效时间范围内。大型关键设备（如灭菌柜、冻干机）再验证周期不超过一年。

除菌过滤器：所有除菌过滤器都应定期进行完整性测试，定期更换，产品生产过程使用的除菌过滤器在生产前后需进行完整性测试。

生产和检验的仪器、仪表、量具、衡具：其适用范围和精密度符合生产和检验要求,并定期校验,贴有合格标记。

6.生产管理：生产过程中应采用适当的技术或管理措施避免污染和交叉污染。洁净区内不同产品的生产操作不在同一房间同时或者连续地进行。所有物料、主要生产设备及使用的房间均应有状态标志。应对进入洁净区的总人数进行控制，并对人员及洁净工作服的卫生状况进行监控。物料和工器具进入洁净区必须经过相应的净化处理，处理方式应能达到其在洁净区的使用要求。已清洁消毒的工器具应制订使用有效期。非最终灭菌产品的清洁工具应经处理或无菌后再传入无菌操作区，使用完毕后应及时传出。传递窗或缓冲间应设置有效措施避免对洁净区的污染。无菌生产区用的消毒剂应进行除菌过滤或通过其它方式达到无菌状态，并规定有效期，所使用的清洁剂和消毒剂不得对产品质量造成影响。待灭菌的产品和已灭菌的产品应有明显的区分，并有防混淆的措施。每批生产操作前，应对上次的清场进行确认，生产操作结束后应进行清场。产品的密封性应经适当的验证。融封的产品（如安瓿瓶）应作100%的检漏试验。应对无菌生产的关键工序的时限，清洗 、灭菌后物料的使用时限在验证的基础上作出规定。批生产记录应及时、真实、完整，应能反映生产过程控制的关键工艺参数，反映主要的生产操作过程，以便对产品的生产过程进行追溯。原始的灭菌记录或曲线应附在批记录中。生产过程应符合批准的生产工艺要求，严格按批准的工艺参数组织生产。

高风险产品：鉴于某些高致敏物质如青霉素类、头孢菌素类，高活性物质如避孕药、强效类固醇、细胞毒素类等产品对人体的健康风险及其清洁效果的局限性，应独立设置，不得与其它产品共用生产线和设施：青霉素类药品的生产厂房应为独立的建筑物；头孢类药品的生产车间应独立设置；避孕药的生产厂房应独立设置；鞘内注射抗肿瘤药的生产车间应独立设置；激素类和抗肿瘤类化学药品均应使用独立的生产线；化学药品与生物制品的处理、灌装应彼此分开；不同种类的活疫苗处理、灌装应彼此分开；血液制品生产厂房应独立设置；卡介菌和结核菌素生产厂房应为独立建筑物；放射性药品的生产、包装和储存应使用专用、安全的设备。

7.中间产品控制：符合中间产品检测标准，方可流入下道工序。

8.成品检验：

取样：按取样规程进行。用于无菌检查的样品应具有代表性，所取的样品应包括最初灌装的产品、最终灌装的产品及生产过程产品。对最终灭菌的产品，无菌检查的样品应包括从冷点处取样。

检验标准：符合国家食品药品监督管理局批准的质量标准。

检验方法：符合国家食品药品监督管理局批准的产品质量标准中方法规定。无菌检查用培养基应每批进行灵敏度检查，为排除培养基配制、灭菌过程中可能产生的不利影响，企业应考虑对每次配制的培养基进行灵敏度检查。

检验过程：全项检验,并根据结果出具检验报告单。

成品放行：QC出具的成品检验报告单结果为合格；批生产记录经过审核；质量管理部批准放行。血液制品、疫苗等特殊产品的放行执行国家有关规定。

9.质量管理：

自检：应定期自检，自检可根据GMP规范或检查条款进行，自检中宜着重对影响产品质量的关键因素、文件的合理性及执行情况进行检查。

偏差处理：企业应加强对生产过程、检验过程、环境监控、公用系统运行或监控过程中出现的偏差的调查和分析，评估其对产品质量的影响，并制订有效的纠正和预防措施。

变更控制：企业应加强对变更的控制，应根据变更的实际情况，评估对产品质量的影响，根据评估结果，确认是否进行相应的研究或验证。

超标调查：企业对实验室出现的超标(尤其是无菌检查出现阳性时)应进行深入调查，对可能受影响的产品或批次进行评估，并针对超标发生的根本原因制订有效的纠正和预防措施。

验证及再验证：应对产品的生产工艺、分析方法、关键设备、设施等进行验证，当工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。