作为基因表达调控的核心，转录起始过程发生在基因启动子区，通过染色质重塑复合物剔除核小体暴露出启动子, 允许转录起始复合物（preinitiation complex，PIC）的组装，在中介体（Mediator）的帮助下组装成PIC-Mediator转录起始超级复合物。我院徐彦辉团队在2020和2021年连续发表四篇Science论文（1-4），围绕人源转录起始机制研究取得了系列重要突破，部分成果入选2021年度中国生命科学十大进展。

2022年10月7日，徐彦辉课题组在Science杂志上在线发表题为 “Structures of +1 nucleosome–bound PIC-Mediator complex ”的研究论文。该项研究解析了包含+1核小体（启动子下游第一个核小体）的PIC-Mediator复合物结构，首次展示了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，表明+1核小体对转录起始复合物在染色质上组装的重要调控作用（图1），建立了表观遗传和转录起始的直接关联。

图1：结合+1核小体的PIC-Mediator结构

 研究团队构建了包含核小体和启动子的模板，利用体外重构方法，成功组装了包含+1核小体的PIC-Mediator转录起始超级复合物（84个蛋白，分子量4.3MD），通过结构和生化分析，发现+1核小体与PIC-Mediator复合物存在多处直接相互作用及多种作用方式，通过结合 TFIIH和Mediator多个亚基，促进PIC-Mediator在染色质上的组装和转录起始活性。

目前主流观念认为，转录机器在进入到延伸阶段才会碰到核小体，该项工作首次在分子水平上展示出了转录起始复合物与+1核小体的紧密结合，将转录起始位点附近的表观遗传信号和转录起始建立了直接关联。从转录起始位点到+1核小体之间的几十个核苷酸范围内（约14纳米），发生的一系列转录起始事件（RNA合成，聚合酶前移，暂停，释放，加帽，延伸等），数十种不同转录调控复合物（上百种蛋白）的动态解离和结合，都需要考虑+1核小体及其表观遗传调控的影响（图2）。这一研究将改变我们对转录起始过程和以+1核小体为代表的染色质相互关系的传统看法，为研究表观遗传和基因表达调控提供新的指导框架和结构基础。

图2. +1核小体在转录起始到转录早期延伸系列动过过程中都可能发挥作用。从转录起始位点到+1核小体为40bp左右，约为14纳米，在这个范围内会发生一系列转录早期事件，也是基因表达调控的核心区域。

 复旦大学生命科学学院青年研究员，附属肿瘤医院兼职研究员陈曦子、生物医学研究院2020级博士生王鑫鑫、2019级直博生刘维达为