异噁唑啉结构单元不仅是许多天然产物、药物分子的核心骨架，还是一种重要的有机合成子，可以构建2-氮丙啶、β-内酰胺、β-氨基酮和β-氨基醇等重要有机骨架。硝酮的催化不对称1,3-偶极环加成反应因操作简单、原子经济性高的特点，在合成手性异噁唑啉和异噁唑烷类化合物中展现出巨大潜力。然而，这一领域长期面临两大挑战：首先，α-烷基硝酮在亲电性和立体控制性方面远不及α-芳基硝酮；其次，相较于缺电子烯烃，针对炔类亲偶极试剂的研究相对匮乏（图1）。显然，将炔类亲偶极试剂与α-脂肪族硝酮相结合来开发具有高对映选择性控制的1,3-偶极环加成反应将更具挑战性，但目前仍未有相关文献报道。
图1. 研究背景
相较于Cu2+、Ag+和Ni2+等催化剂，廉价、可持续、绿色、生物相容性好的含铁催化剂在催化不对称1,3-偶极环加成反应领域的应用较少。近年来，发展铁催化剂以解决不对称合成问题的吸引了越来越多化学工作者的兴趣。一方面，铁盐较低的氧化态可增加其与C−C三键（π-binding）的相对配位强度，另一方面，六配位的铁盐通常采用八面体构型，其与稳健的多齿配体配位形成的铁配合物在反应过程中可以保持不同的配位几何形状。但目前涉及π-binding活化和同手性单核配合物的不对称铁催化体系仍未见报道。
武汉理工大学黄毅勇（点击查看介绍）课题组选用α-乙基-硝酮为模型底物尝试与炔酰亚胺的路易斯酸催化不对称环加成反应，其中Et与H取代的前手性碳中心在被亲核加成时，对映面识别无疑会十分困难，从而导致反应的对映选择性控制极具挑战性。这一点在筛选多种金属前体时得到了印证，幸运的是手性铁催化剂表现最好，通过条件优化，Fe(OTf)2/DBFOX-Ph催化体系可以以88% ee值得到目标化合物，并且通过降低温度至0度可以将直链烷基硝酮的产物ee值提升至较为理想的90%水平。
底物拓展表明，该反应具有良好的官能团兼容性，不同的伯、仲、叔烷基链或饱和的碳环、杂环取代的硝酮均能以优异的对映选择性发生反应。炔酰亚胺的芳环上有吸电子、给电子或卤素基团取代，或被替换成烷基时，对映选择性都能保持在优异水平（图2）。
图2. 底物拓展
值得注意的是，该手性铁络合物催化体系具有显著的正非线性效应，特别是当手性双噁唑啉配体的对映纯度仅为22%ee时，仍能获得高达84%ee的对映选择性产物。这种超正非线性效应在铁催化工作中是前所未有的。为了阐明反应机理，作者开展了一系列反应机制研究。首先，对照试验排除了环加成产物自催化导致正非线性效应的可能性。铁盐/配体的比例影响差异说明2:1配合物（L*•[FeII]•L*）和1:1配合物（[FeII]•L*）的可逆同手性配合物可能参与了催化循环（图3）。而异手性配合物（对空间挤占较少）更稳定，不容易被底物解离而配位饱和，从而表现出惰性催化活性。因此，非线性效应实验中手性配体的次要手性构型对映体被消耗，提高了主要手性构型配体的对映体纯度，从而表现出有效的手性放大现象。相关配合物也成功被ESI-HRMS捕捉。
图3. 非线性效应实验
密度泛函理论计算结果表明σ,π-binding活化模式可以显著地实现炔烃的LUMO活化，尽管无法排除σ,σ-binding催化模式。基于此，作者提出了可能的反应机理（图4）。
图4. 可能的反应机理
综上，武汉理工大学黄毅勇课题组报道了首例地球丰产金属铁催化的硝酮与炔酰亚胺的不对称1,3-DC反应，以优异的官能团相容性、对映选择性和原子经济性合成了一系列手性4-异噁唑啉化合物，解决了同时使用炔烃和α-烷基硝酮的合成瓶颈问题。该策略通过明确的C2对称性手性口袋，首次在温和条件下解决了极具挑战性的α-烷基硝酮（线性和支链烷基、饱和的碳环和杂环取代基）与炔基亲偶极试剂的对映选择性难题，为获得各种有价值的手性4-异噁唑啉化合物提供了一个可靠和模块化的合成方法。更重要的是，该方法表现出了铁催化前所未有的显著正非线性效应，具有很好的实际应用价值。
这一成果近期发表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是武汉理工大学博士研究生赵珍妮，文中DFT计算部分也由该生完成。
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Asymmetric Clicking of Alkynyl Dipolarophiles and NitronesCatalyzed by a Well-Defined Chiral Iron Complex
Zhen-Ni Zhao, Feng-Kai He, Yu-Hao Wang, Yi-Chao Li, Zi-Han Li, Xiao-Yu Yang, Uwe Schneider, and Yi-Yong Huang*
ACS Catal. 2024, 14, 13291−13302, DOI: 10.1021/acscatal.4c03508
黄毅勇教授简介
研究领域涉及有机合成方法学和有机功能材料，荣获英国皇家化学学会会士、湖北省楚天学者特聘教授、湖北省科技创新人才和湖北省杰出青年等称号，主持国家自然科学基金项目、湖北省“尖刀”技术攻关重大工程子项目等十余项。迄今在Coordin. Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed.和ACS Catal.等国际著名期刊发表论文50多篇，授权中国发明专利5项，申请国防专利1项，实现专利成果转化1项，完成中试项目1项。2016年获得国际性学术奖励“Thieme Chemistry Journal Award”，2018年获湖北省自然科学杰出青年基金（结题优秀），获湖北省科学技术进步奖（固体火箭发动机热防护材料规模化成套制备技术及在航天工程应用，12/15）。作为省级“专家工作站”负责人、湖北省科技创新人才和第二批“科技副总”，与湖北航聚科技股份有限公司合作开发了“轻质耐高温外防热有机涂层”和“聚脲防腐有机涂层”，已应用于“快舟火箭”等多种型号航天飞行器和“洞察号”深海探测器，产生经济效益超亿元，社会效应明显。
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